21CC肿瘤情报（第1期）：复宏汉霖国产PD-1获批 FDA拒绝武田甲状旁腺激素Natpara重新上市

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一、新药(新适应症)获批

●贝达药业盐酸恩沙替尼胶囊新适应症获批，肺癌患者迎来新选择

3月21日，贝达药业股份有限公司收到国家药品监督管理局(NMPA)签发的关于盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳，以下简称“恩沙替尼”)单药拟用于“间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗”的《药品注册证书》。

恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，由贝达药业和控股子公司XcoveryHoldings，Inc.共同开发。2020年11月17日，恩沙替尼获得NMPA批准上市，获批的适应症为：适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗(即二线治疗适应症)，并于2021年12月被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》。2022年2月，贝达药业申报的恩沙替尼拟用于II-IIIB期间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)术后辅助治疗的临床试验申请获得NMPA受理。

●FDA批准K药单药治疗晚期子宫内膜癌患者

3月22日，默沙东(MSD)宣布，美国FDA批准重磅PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)作为单药，治疗晚期子宫内膜癌患者。这些患者通过FDA批准的检测发现肿瘤具有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)特征。她们在接受前期系统性治疗后疾病进展，并且不适合接受治愈性手术或放疗。

●FDA批准诺华核药用于治疗部分前列腺癌

3月23日，诺华宣布177Lu-PSMA-617获得FDA批准，用于治疗PSMA阳性的、经治疗进展的去势抵抗前列腺癌，商品名为Pluvicto.FDA同时批准gallium-68作为PSMA阳性肿瘤的造影剂，商品名为Locametz.Pluvicto的辐射剂量量度为1000MBq/ml，镥177的半衰期6.647天。

Pluvicto作为一种核药，结合了靶向性配体与放射性同位素疗法，靶向到PSMA阳性细胞，通过放射性同位素导致DNA损伤以杀伤肿瘤细胞。Pluvicto此次获批是依据三期临床VISION的数据，治疗总缓解率为30%，其中完全缓解率为6%，治疗降低38%的死亡风险。

●第 7 款国产PD-1单抗获批上市，用于实体瘤治疗

3月24日，据NMPA官网批件，复宏汉霖的PD-1单抗斯鲁利单抗获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型实体瘤。这是第 7 款国产PD-1单抗，也是复宏汉霖首款获批上市的创新药。

据复宏汉霖2021年财报披露，在中国市场布局的同时，斯鲁利单抗在全球同步开展9项免疫联合疗法临床试验，覆盖肺癌、食管癌、头颈癌和胃癌等高发大瘤种。在肺癌领域，针对一线治疗sqNSCLC、非鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌开展临床试验，覆盖超过90%的肺癌患者。截至2021年底，斯鲁利单抗在全球已累计入组超2800人。

●诺华达拉非尼联合曲美替尼双靶组合疗法新适应症获批，肺癌患者迎来新选择

3月25日，诺华(中国)宣布其双靶向联合治疗药物泰菲乐(甲磺酸达拉非尼胶囊)和迈吉宁(曲美替尼片)，于日前获国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗BRAFV600突变阳性转移性非小细胞肺癌。这不仅是泰菲乐联合迈吉宁获批的第三个适应症，也是目前中国首个批准针对BRAFV600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物。此前，泰菲乐和迈吉宁已获批用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤及BRAFV600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。本次获批，则为中国肺癌少见突变的患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。

●布格替尼片获批上市，ALK阳性肺癌患者迎来治疗新选择

3月25日，武田中国旗下肺癌领域创新药物安伯瑞(布格替尼片/Brigatinib)已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

布格替尼片是一款全新ALK酪氨酸激酶抑制剂，在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面的疗效已经得到临床验证，被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》列入[1]，[2]，[3]，[4]。该产品的获批标志着武田中国将正式进军肺癌治疗领域，为更多中国肺癌患者带来全新治疗选择。

二、研发/临床积极进展

●降低乳腺癌疾病进展风险72%，重磅ADC关键性3期结果登上NEJM

近日，阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu作为二线疗法，治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的关键性3期临床结果在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。试验结果显示，与活性对照组相比，Enhertu将患者疾病进展或死亡风险降低72%，将患者死亡风险降低45%。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成全球合作，共同开发和商业化Enhertu.该药是采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计的ADC药物，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。

● 治疗肾细胞癌，微生物疗法/Keytruda组合早期临床结果积极

3月24日，4D pharma公司宣布，该公司基于微生物组的在研疗法MRx0518与默沙东(MSD)公司的抗PD-1疗法Keytruda联用，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点。这些患者此前接受过免疫检查点抑制剂治疗并且疾病出现进展。

4D pharma致力于开发活体生物疗法(live Biotherapeutics)，这是一种新兴药物类型，它包括一种活的生物(比如细菌)。该公司的活体生物疗法产品来源于健康人体肠道，是一种口服给药的细菌菌株。这项正在进行的研究在接受过多种前期治疗的转移性实体瘤患者中进行。他们在接受过免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展。这项研究的B部分的主要终点为在每种癌症类型中，30名患者中超过3名获得临床获益，定义为完全缓解、部分缓解、或者疾病稳定至少6个月。

三、上市/研发失败

●FDA拒绝武田甲状旁腺激素Natpara重新上市

近日，美国FDA拒绝武田甲状旁腺激素Natpara重新上市。Natpara是武田研发的一款帮助患者应对因甲状旁腺功能减退症导致低血钙的治疗药物，也是第一个获得美国FDA批准的处方甲状旁腺激素。但在2019年9月，由于Natpara药筒的橡胶隔膜可能会产生橡胶颗粒，出于安全风险的考虑，武田最终不得不宣布在美国市场召回所有批次Natpara注射产品。

在使用Natpara治疗的14天时间里，患者每天都需要用针刺穿橡胶隔膜取药后进行注射治疗。反复刺穿的操作可能会直接导致药筒上的橡胶碎片脱落，当时武田声称脱落的橡胶塞可能会堵塞针头，导致患者注射到体内的药物剂量不足，召回被归类为I类事件。

●FDA未能批准信迪利单抗上市申请

3月24日，根据信达生物公告，公司已收到FDA就信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的新药上市申请(BLA)的完整回复函。信迪利单抗是一款由信达生物和礼来制药共同开发的创新PD-1抑制剂。

FDA于回复函中表示已完成对该项BLA的审查，但未能批准该项申请，与此前2月份召开的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议的结果一致。回复函中包括一项额外临床研究的建议，建议信迪例单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。

四、肿瘤投资

●逾10亿美元助力开发“合成致死”抗癌疗法，百时美施贵宝达成合作

3月22日，Volastra Therapeutics宣布，与百时美施贵宝达成研发合作，利用Volastra基于探索染色体不稳定性(chromosomal instability， CIN)的药物发现平台，发现与染色体不稳定性相关的合成致死药物靶点。合成致死是一种已经得到验证的靶点发现策略， 它通过探索肿瘤细胞的弱点，在杀死肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。

Volastra公司的科学创始人在2018年发表在《自然》杂志上的突破性研究指出，肿瘤细胞的CIN是驱动癌症转移的重要因素。CIN是由于肿瘤细胞在进行有丝分裂时产生错误，导致染色体片段会游离到细胞核之外。这种位于细胞质中的DNA不但会通过刺激NF-κB信号通路来促进癌症转移，而且能够激发肿瘤细胞释放具有免疫抑制能力的细胞因子，防止肿瘤细胞被人体的免疫系统发现，从而进一步促进肿瘤细胞的转移。Volastra公司的临床前研究显示，合成致死策略在具有高水平CIN的肿瘤中尤其有效。

●1.75亿美元助力开发新型TCR细胞疗法，剑指KRAS基因突变

3月23日，Affini-T Therapeutics公司今天宣布完成1.75亿美元融资。获得的资金将推动其药物发现引擎平台的运作，并寻求推动多个靶向致癌基因的研发项目进入临床。

Affini-T致力于为难治性实体瘤患者开发可能改变他们生活的药物，其专有平台可能为携带KRAS突变(实体瘤中最普遍的致癌驱动突变之一)的患者提供变革性疗法。KRAS突变占所有癌症的30%，并且在死亡率较高的癌症(包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌)中尤其常见。Affini-T的专有平台旨在选择和改造正确的免疫细胞，产生持久和协调的免疫反应。该公司的创新合成生物学开关可以改写肿瘤微环境的规则，通过增加T细胞持久性，建立持续反应和增强肿瘤浸润，改良T细胞的功能。

●主打肝癌疗法早期临床结果积极，1700万美元助力开发个体化癌症疫苗

3月24日，Geneos Therapeutics宣布完成1700万美元的A2轮融资。本轮融资获得的资金将用于扩展一项在晚期肝细胞癌(HCC)患者中进行的1b/2a期临床试验，以评估公司开发的个体化癌症疫苗GNOS-PV02.此外，这笔资金还将为Geneos产品管线扩张提供资金。

Geneos致力开发个体化疗法，以释放出人体自身免疫系统抵抗癌症的全部力量。Geneos专有的GT-EPIC新抗原靶向技术平台基于高度优化的合成DNA质粒。GT-EPIC平台使Geneos能够开发出针对每例患者独特肿瘤突变的精准个体化疗法。该平台的开发提供了以下关键优势：能够驱动强效和广泛的T细胞免疫应答；能够在单一制剂中容纳前所未有的新抗原数目；以及快速的生产周转时间。

五、21CC一周观点

●加强基层癌症筛查从业人员培训认证，建立规范可行的数据共享机制

北京大学肿瘤医院院长季加孚在接受21世纪经济报道采访时表示，我国重点高发癌症筛查及早诊早治工作逐步全面推开并取得良好效果的同时，也存在一定的问题，如缺少对既往已开展癌症和早诊早治项目效果的系统性评估，不同地区临床筛查从业人员及设备资源分布不均，限制了癌症早诊早治的高质量开展。

同时，不同地域信息化水平也存在较大差异，不同地域信息管理平台依然相互独立，短时间内，不能实现全国层面的互联互通等。为此，季加孚建议加强基层癌症筛查从业人员的规范化培训并对其进行从业资质认证，以及实现癌症筛查国家级信息管理平台与地方区域性平台互联互通，健全数据共享机制等。

●北京大学肿瘤医院杜鹏：癌症不会传染，但有“聚集性”现象

北京大学肿瘤医院泌尿外科主任医师、北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员杜鹏在接受21世纪经济报道记者采访时指出，癌症不会传染，但确实存在“聚集性”现象，即一家人或者一个家族中出现多个家属患癌的情况。

据杜鹏分析，癌症会出现聚集性现象主要有两方面的因素，首先是癌症有遗传因素，人体内都有致癌基因和抑癌基因，当致癌基因或者抑癌基因发生突变后，肿瘤细胞就会恶变，这种癌基因会遗传，癌症患者的下一代患癌症的风险会高一些。

另外，一些致癌物的存在也促使癌症聚集性现象的出现，比如乙型肝炎病毒是肝癌发生的主要原因之一，乳头状瘤病毒是宫颈癌发生的危险因素之一，幽门螺杆菌的传染导致胃癌的发生率增加等。居民的居住环境和饮食习惯也是癌症发生的危险因素。

●“癌症之王”胰腺癌，早筛研究是未来发展重点

国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科主任医师、博士生导师赵东兵向21世纪经济报道记者指出，胰腺癌的主要特点有三个，一是发现的晚；二是治疗手段没有那么多；三是治疗的效果比较差，主要原因是手术切除几率较小。胰腺癌患者就诊时大多已处于晚期，临床上85%的患者都没有手术机会，因此治疗很困难。

深圳大学总医院肝胆外科副主任刘祥德教授在接受21世纪经济报道记者采访时也指出，胰腺癌很隐蔽，早期诊断率很低，发现时大多已处于中晚期。目前胰腺癌早筛没有特别的肿瘤标志物指标，早期发现比较困难，所以胰腺癌早筛也是专家所研究的重点方向。

赵东兵表示，不提倡普通人群做胰腺癌筛查，而建议高危人群做胰腺癌筛查。何为高危人群？赵东兵介绍，首先，一级亲属，包括父母、兄弟姐妹中有诊断为胰腺癌的人群；其次，短期内被诊断为患有糖尿病，或者血糖控制不好的人群；另外，慢性胰腺炎患者、长期抽烟喝酒的人群均属于高危人群。

六、其他

●辉瑞降压药致癌物超标紧急召回11批次产品

3月22日，辉瑞公司在官网宣布，自愿在全美范围内召回大量ACCURETIC(盐酸喹那普利/氢氯噻嗪)，以及其全资子公司Greenstone销售的两种授权仿制药，喹那普利HCI/氢氯噻嗪片剂。辉瑞表示，本次召回是由于药品中致癌杂质——亚硝胺的含量高于可接受的每日摄入量。

21世纪经济报道记者查阅辉瑞官网发现，此次召回一共涉及六批ACCURETIC片剂、一批喹那普利和氢氯噻嗪片剂以及四批盐酸喹那普利和氢氯噻嗪片剂，在2019年11月至2022年3月之间被分发给美国和波多黎各的批发商和分销商。这些召回的产品均适用于高血压治疗，可以辅助降低心血管疾病的风险，比如中风和心肌梗塞等。

●抗癌药奥布替尼拉动诺诚健华2021年收入暴增

3月23日，诺诚健华发布2021年业绩，全年收入从2020年的140万元大幅上涨至2021年的10.43亿元，主要得益于奥布替尼的销售收入和渤健的首付款。研发费用从2020年的4.028亿元增至2021年的7.216亿元，主要是增加了license-in tafasitamab的首付款等。

●国产第二家HPV疫苗上市，为全球消除宫颈癌目标提供有力武器

3月24日，国家药监局官网显示，沃森生物重组二价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗正式获批上市，成为第二款国产HPV疫苗。至此，我国获批上市的HPV疫苗增至5款。此前，万泰生物的二价HPV疫苗成为首家获批的国产HPV疫苗。另外三款分别为葛兰素史克生产的二价HPV疫苗、默沙东公司生产的四价HPV和九价HPV疫苗。

HPV疫苗俗称宫颈癌疫苗。宫颈癌是全球女性发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，而我国占了全球宫颈癌新发病例的20%。研究发现，高危型HPV病毒持续感染为宫颈癌发病的主要原因，接种HPV疫苗可显著降低发病率。

（文章来源：21世纪经济报道）

关键词： 21CC 复宏汉霖 Natpara