双抗肿瘤药临床研发技术指导原则意见稿发布 肿瘤药研发现状如何？难点何在？

4月11日，国家药监局药审中心发布公开征求《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》(以下简称“意见稿”)意见的通知，形成征求意见稿，供药物研发相关人员参考。

由于针对多个抗原的双特异抗体结构与功能存在特殊性，意见稿就临床试验风险控制、最佳给药策略的确定、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了需要特别关注的问题，帮助企业科学地开展临床研究。

此前即有业内人士向21世纪经济报道记者指出，目前国内双抗药物的产业链集中在中上游环节，众多企业通过研发外包服务降低研发成本，影响上游的主要因素为生物反应器的类型及培养条件。同时，由于双特异性抗体易引起聚合体情况，对抗体的纯化提出更高要求。

在4月15日-4月22日为全国肿瘤防治宣传周，国家药品监督管理局药品审评中心化药临床一部部长杨志敏指出，新药开发始终要以患者需求为导向，并建议需要加强对肿瘤疾病学的全面认识，在患者选择中要考量精准人群分型，要通过应用科学工具助力新药研发等。

双抗肿瘤药布局密集

恶性肿瘤的发生、发展具有复杂的病理组织学和分子生物学机制， 因此针对单一靶点的单克隆抗体(monospecific antibody，以下称为“单抗”)往往不足以充分发挥足够的治疗效果。双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb，以下称为“双抗”)是通过细胞融合或重组DNA技术制备的人工抗体，可以同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。

近年来，随着多个双抗类药物的成功上市，引发了医药界对双抗类药物的研发热情；生物制药技术的发展，进一步推动双抗类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，双抗药物研发呈现持续增长。

目前，全球已有5款双抗药物获批上市。分别是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant、Vabysmo，其中Removab由于上市后销售不佳2017年退市。从适应症看，已上市的双抗药物适应症广泛，涉及肿瘤、罕见病以及眼科疾病等。

目前有2个进口品种在国内上市，罗氏的Hemlibra和百济神州代理安进的Blincyto.国联证券研报显示，Hemlibra使用的费用为136万(首年)/126万(次年)(按60kg体重估算)，Blincyto的使用费用超过50万/42天，比现有单抗的费用明显要高。

目前国内市场也有不少双抗药品处于临床阶段。百济神州与安进、Zymeworks合作获取12个双抗项目，有2个处于临床阶段；信达生物已披露双抗研发产品达7个，有3个进入临床阶段；康方生物拥有5个双抗产品，2个进入临床，3个处于临床前；康宁杰瑞有2个双抗产品进入临床阶段。

业内人士预测，随着国内药物研发的逐步推进，未来3-5年或将迎来双抗药物上市井喷。

国联证券研究所预计，2030年中国的双抗市场将达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模将达到579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。

与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、能更准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。

正如《意见稿》所强调的，双抗研发需进一步为创新清障，注重以临床需求为导向的设计与开发思路。双抗靶点布局的集中，也意味着未来赛道竞争会愈发激烈，寻求产品差异化、减少同质化竞争，调整经营策略、探寻新的商业化模式也是药企需要思考的方向。

指导政策不断落地

随着对肿瘤发生发展的分子机制研究不断深入，近年来，新型抗肿瘤药物的研发和审批均得到科学依据的有力支撑。

2021年11月19日，国家药监局药审中心发布关于《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(以下简称“指导原则”)，明确了以临床价值为导向的创新药开发方向，推动医药企业研发模式加速迈向FIC(first-in-class，同类首创)领域。

《指导原则》明确指出抗肿瘤药物的研发，从研发立题、到开展临床试验设计，都应从患者需求出发，而不仅仅是患者反馈的收集和量表的开发。

从确立研发立题来看，《指导原则》指出药企不仅需要药企倾听患者声音，也需要加强机制研究、提高精准化治疗、关注患者治疗需求的变化、从而不断改善药物的安全性和治疗体验与便利性。

从临床试验设计来看，《指导原则》指出抗肿瘤药物在选择阳性药作为参照时，应关注该阳性药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况，而不应该为提高临床试验成功率和试验的成功率，选择安全性或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

业内普遍认为，《指导原则》正式执行，短期来看会加大药企新药开发的难度，细分领域的研发赛道或许将不会再像当前这般拥挤，打击“伪创新”。而从中长期来看，在《指导原则》的指引下，势必将加速创新药领域的产能出清，引导企业实现“真创新”。

为进一步规范新型抗肿瘤药物临床应用，2021年12月27日，国家卫生健康委组织国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头对《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》进行修改完善，制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》，指出抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后三大要素；抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征、选用的品种及给药方案是否适宜。

面对大量新型抗肿瘤药物涌上市场，明确药物应用原则、指征及给用方案，进一步修订《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》，为规范抗肿瘤药物的临床合理应用提供了权威性指南，对政府药物集采和医保准入谈判也具有明确指导意义。

抗肿瘤药新时代：精准免疫、靶向治疗

中商情报网数据显示，近年来，全球癌症呈高发趋势，年新发患者数量从2016年的1720万人增加至2020年的1930万人，并且预计2025年将达到2160万人。

我国癌症患者人数众多，国家癌症中心2019年公布的数据显示，我国恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，癌症已经成为我国第一大死因。

近些年，得益于鼓励药品研发创新、抗癌药进口零关税以及加强重大疾病医保谈判等政策，我国抗肿瘤药市场销售额较快增长。米内网统计数据显示，2020年因新冠疫情影响，我国药品终端市场呈现负增长，因此我国抗肿瘤用药在我国医药市场中占比快速提升，由2016年的6.35%上升至2020年的10.01%。

米内网数据同时显示，受患病率持续上升、抗肿瘤创新药不断推出、国家加大抗肿瘤药报销力度等因素的推动，2016-2020年我国抗肿瘤药的销售额持续上升，由863.62亿元上升至1458.74亿元，复合增长率达14.00%。

中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、国家肿瘤质控中心、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河此前介绍，我国抗肿瘤新药研发已经走过了从无到有，从仿制到创新的艰难过程，新药研发已进入全球第二梯队，在很多热门领域紧跟国际研发趋势，但也存在源头创新不足、新药研发赛道过于集中等问题，需要今后着力解决。

目前，在中国，用于癌症治疗的药物主要包括化疗药物、靶向药物及肿瘤免疫治疗药物。目前，以临床需求作为创新驱动，抗肿瘤药迎来靶向治疗和免疫治疗新时代。

PDB药物综合数据库显示，靶向小分子药物2021年全国样本医院销售额为83.7亿元，2012年至2021年复合增长率为24.56%；抗癌症免疫调节剂2021年销售额为74.4亿元，2012年至2021年复合增长率为22.03%。

（文章来源：21世纪经济报道）

关键词： 临床试验